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Nature报道二甲双胍可逆转生理年龄意味着人类有望返老还童吗

时间:2020-05-17 14:17:12

你说是谣言也可以,因为这个实验本来只是拿二甲双胍来防止生长激素对糖尿病的诱发作用的,但是团队自己也说“不排除二甲双胍的作用”。这是啥意思呢?因为二甲双胍真的有作用…我顺着时间线给大家捋一遍哈,毕竟我tm算是国内关注二甲双胍最早、最积极的一批人了,因为它是目前我们所知唯一一个极度廉价又有效的抗衰老药物,这对我一直在谈的后资本主义的寿命平等问题有比较重要的意义。如何看待互联网企业都在提“科技向善”的现象?这个话题我在上面这篇有详细阐述(尤其是文中最后一个链接),因此就不赘述了。二甲双胍首次跃入我们视线的1980年,我们发现,使用双胍类药物的小鼠平均寿命延长、肿瘤发生率明显降低;2013年,核心学术期刊《细胞》上的一篇论文提出,二甲双胍延缓了线虫的衰老;同年,网络期刊《自然传播》的一篇论文提出,小鼠口服小剂量二甲双胍后,达到了“延年益寿”的效果。二甲双胍延长线虫寿命及其作用机制的研究-手机知网那之后国内也有人开始做类似的研究了。但是二甲双胍大规模破圈,舆论圈开始介绍这个事情的大概是在15年:世界首例抗衰老药将临床试验或让人活到120岁(图)_央广网为什么呢?因为我们之前虽然用线虫/果蝇/小白鼠都做了实验,但是在人类身上尚不明朗,当年卡大(CardiffUniversity)有一则比较有趣的统计方面的数据帮助了这个破圈,就是说服用二甲双胍的糖尿病患者,预期寿命高于未患糖尿病的普通人。2型糖尿病患者或许比无糖尿病者的寿命更长?真的吗?_手机搜狐网这下就炸了锅,我们都知道糖尿病作为慢性病本身应该是砍掉你一大截寿命的,现在竟然比普通人还能活?这药还了得?于是人临床实验展开的同时各大机构就开始疯狂研究二甲双胍的原理了。首先中国科学院生物物理研究所发现,使用低剂量的二甲双胍能够延长人类成纤维细胞和间充质干细胞的寿命,延缓细胞衰老的发生。研究发现当细胞衰老时,谷胱甘肽过氧化物酶7(glutathioneperoxidase7,GPx7)的表达水平下降。而GPx7缺失会导致细胞提前进入细胞衰老期。二甲双胍通过提高细胞核中Nrf2转录因子的水平,导致GPX7基因的表达量增加,从而提高内质网中的GPx7蛋白水平。二甲双胍-Nrf2-GPx7信号通路在线虫模型中也能够延缓衰老的发生。二甲双胍在动物模型中能够延长动物的寿命,但是它对人类细胞的影响却还未得到澄清。在线虫实验中,二甲双胍可以通过破坏细菌叶酸和蛋氨酸循环,从而减少有害细菌,延长线虫寿命,这种效应只有发生在有害细菌群存在的状态下。其他动物模型也证明二甲双胍确实能够延长寿命。在这个阶段,我们认为二甲双胍的原理是诱导基因表达的调整和在有害菌群的环境下减少有害细菌的数量而延长寿命的。但这个说法并不能解释为什么几乎所有被试生物的寿命都得到了延长。于是我们又发现了点东西,伦敦大学学院健康老龄化研究所FilipeCabreiro博士说:“总体上,用二甲双胍处理的时间总共为6天,相当于线虫正常寿命的大约三分之一时间。它似乎是通过改变生存在线虫体内的细菌的新陈代谢,转而限制线虫宿主获取营养物来发挥作用,从而获得了与限制饮食相似的效应。那么道理还是出现在破坏代谢上,细心的读者可以看到我们上面已经提到了叶酸等等。他们发现用二甲双胍处理破坏了细菌代谢叶酸(一种维生素B)和甲硫氨酸(一种蛋白质构件)的能力。这限制了线虫获取营养物,模拟了饮食限制效应,从而使得线虫能够更长寿。而当他们在饮食中加入过量的糖时,他们发现二甲双胍的延寿效应被消除。由此,该研究的负责人DavidGems教授说:“从这项研究中,我们并不知道二甲双胍是否会对人类衰老产生任何影响。越来越多的研究发现表明,那些改变肠道细菌的药物有可能为我们提供了一条治疗或预防如肥胖和糖尿病等代谢性疾病的新途径”。哎呦,这个说法完全说的通啊!毕竟我们知道热量限制是目前所知非药物的最靠谱的长寿方法,如果二甲双胍是模拟断食环境,那就全都说的通了。猴哥又立功了!上面是科普版本,下面是论文非人类灵长类恒河猴衰老与热量限制抗衰老研究进展_百度学术热量限制好处多多间歇性断食:重启葡萄糖代谢的“快捷键”?|Nutrition&Metabolism但这就有了一个问题,如果二甲双胍的作用机理是模拟热量限制,那么我们挨饿就行了,不光不用花钱,还不用承担二甲双胍的副作用。到这里,我们距离(阶段性)真相只有一步之遥,直到不久之前。8月29日,发表在Cell上题为“Host-Microbe-Drug-NutrientScreenIdentifiesBacterialEffectorsofMetforminTherapy”的论文中[1],由英国和德国科学家组成的研究团队发现,二甲双胍能否用于延长寿命与肠道细菌以及饮食密切相关。通过对线虫模型以及人类的分析,作者们证实,饮食可通过作用于肠道细菌改变二甲双胍的疗效。众所周知,生活在我们胃肠道的细菌能够产生影响健康和疾病的多种分子,其功能受饮食和药物的调节。不过,弄清饮食、药物和肠道细菌之间复杂、多方位的关系是一个相当大的挑战。为了突破这一难题,在这项研究中,来自英国MRC伦敦医学科学研究所的FilipeCabreiro及其团队开发了一种创新的四向高通量筛选技术,以更好地了解饮食、药物和肠道细菌如何相互作用,从而影响宿主的生理机能。他们利用定植了人类肠道细菌大肠杆菌的秀丽隐杆线虫作为简化的宿主微生物群模型,并让这些线虫吸收数百种不同的营养化合物,同时暴露于二甲双胍。研究结果显示,二甲双胍治疗可改变线虫的代谢和寿命,但这种效应可由特定的营养物质增强或抑制,至关重要的是,肠道细菌在这种现象中发挥了关键作用。“饮食和肠道细菌对二甲双胍作用的重要性解释了为什么二甲双胍之前被证明对另一种常见的研究模型——果蝇的寿命没有影响。这是因为,果蝇典型的实验食物富含糖分。在将饮食中的糖去除后,我们也观察到二甲双胍对定植了大肠杆菌的果蝇具有积极作用。”参与该研究的HelenaCochemé解释道。细菌PTS-Crp信号调节二甲双胍对宿主代谢和寿命的作用。PTS:磷酸转移酶系统;Crp:一种转录调节因子。(图片来源:Cell)进一步的分析表明,机体内的肠道细菌拥有一种复杂的机制(与磷酸转移酶信号通路有关),使得它们能够协调营养信号和二甲双胍信号,并相应地调整自己的代谢。细菌积累的一种名为agmatine的代谢物被证明是二甲双胍对宿主健康产生积极作用所必需的。基于这些发现,科学家们接着开始调查,在线虫中获得这些结果是否也能够在拥有更复杂微生物的人类中观察到。他们分析了一个大型队列的2型糖尿病患者和健康对照者的微生物群、营养和药物状况。人类肠道微生物代谢模型揭示了二甲双胍治疗的2型糖尿病患者agmatine过量产生(图片来源:Cell)总结来说,该研究阐明了饮食、微生物群和宿主之间复杂的相互作用网络是如何影响药物疗效的。这些发现有望用于指导膳食指南或开发基因工程菌,以用于增强二甲双胍的有益作用,改善宿主健康和寿命。OK,这篇论文真的太牛逼了。但是我知道你们完全看不懂,没问题,我写这个文章就是为了让你们看懂的。首先我希望你看一看前面我提到的DavidGems说的话,他认为二甲双胍的作用原理是模拟热量限制,因为他发现加入过量的糖以后,延寿效果被抹除了。但是如果按照我最后发的这篇科技新闻里的结论,实际上是碳水化合物等物质会导致肠道菌群生长,因此遏制Pacs-2表达上调,从而导致二甲双胍无效化。还记得前面说二甲双胍的作用可能和模拟饮食限制有关吗?这个东西对也不对,真实的结论并非是吃糖多导致了限制无效,而是吃糖多导致了能模拟饮食限制的最终代谢物无法产生。因此我们也搞懂了为什么二甲双胍一会儿有效一会儿无效。上述研究也解释了为什么二甲双胍对果蝇的寿命没有影响。该研究合著者HelenaCochemé说:“事实证明,果蝇的典型实验室食物富含糖分。在除去糖后,我们也观察到在果蝇中产生了积极的影响。”石锤了,二甲双胍对一切能喘气儿的东西都有效,包括人类。令人惊喜的是,研究发现,在人类中,二甲双胍治疗也与细菌agmatine生产能力的增加密切相关。更重要的是,科学家们在欧洲多个2型糖尿病患者独立队列中重复了这一发现。此外,研究还证实,主要生产agmatine的细菌是那些已知在二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的肠道微生物中数量增加的细菌。那么到底是啥呢?秘密就在这个agmatine里。agmatine就是胍丁胺,是二甲双胍经过肠道菌群后的代谢物,我们本来是拿它调节血管舒缩和抗炎的。而高糖饮食会导致我们代谢不出来胍丁胺,因此吃糖的小苍蝇没有增加寿命。我们继续,还记得最前面的早年统计学研究吗?吃二甲双胍的糖尿病患者的预期寿命高于普通人?从胍丁胺的角度也解释了:根据上述研究,吃二甲双胍的糖尿病患者产生胍丁胺的能力不光高于不吃的患者,还高于普通人。所以可能二甲双胍经过肠道菌群的代谢物胍丁胺才是这个延寿的玩意儿。你看,直接补充胍丁胺一样可以增加线虫的寿命所以胍丁胺真实的作用是让你吃饱饭的同时没吃饭!我艹,这是什么概念?当年有小姐妹和我说想吃空气汉堡,我问空气汉堡是个什么玩意,她告诉我说就是仿佛吃了一个汉堡,但是其实什么都没吃。当时我开玩笑说那你只能等脑后插管了,谁知道说来就来了?就和心得安陡然变成忘情水一样,完全出乎人的意料。如果世间真的有忘情水,能保留记忆,忘掉悲伤,你喝吗?我们都知道热量限制是极难做到的事情,吃空气汉堡才是对人类真正有帮助的,尤其是穷肥的底层(粮食可比蔬菜水果便宜多了,健身房也不便宜,况且健身的时间你还得搬砖呢)。可见胍丁胺恐怕是真正属于底层的续命神药,也许就是这款药,让你能坚持到其他续命方式的大规模商业化和廉价化。虽然我把对二甲双胍的研究定义为堪比人造肉的21世纪奇迹,但实际上二甲双胍的秘密(比如抗癌)依旧还有很多,如果我们能规避它的副作用而提取它的有效成分或至少借鉴思路,相信它能给我们的还有更多。二甲双胍和禁食可以协同作用,抑制小鼠肿瘤的生长。通过进一步研究发现,二甲双胍和禁食通过PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制肿瘤生长。研究发表在CancerCell上。神药一词,阿司匹林真的该让给二甲双胍了。
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